一、背景
一般來說，應(yīng)分析和評(píng)估用環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械的滅菌后殘留物，因?yàn)闅埩粑锏臄?shù)量與接觸該醫(yī)療器械的人的健康密切相關(guān)。環(huán)氧乙烷是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑。如果與皮膚接觸，會(huì)迅速出現(xiàn)紅腫，幾個(gè)小時(shí)后會(huì)出現(xiàn)起泡，反復(fù)接觸會(huì)引起過敏。將液體濺入眼睛會(huì)導(dǎo)致角膜燒傷。如果長(zhǎng)期接觸少量，可出現(xiàn)神經(jīng)衰弱綜合征和植物神經(jīng)障礙。據(jù)報(bào)道大鼠急性口服LD50為330mg/Kg，環(huán)氧乙烷可增加小鼠骨髓染色體畸變率[1]。據(jù)報(bào)道，接觸環(huán)氧乙烷的工人的致癌性和死亡率較高。[2] 2-氯乙醇與皮膚接觸會(huì)引起皮膚紅斑；它可經(jīng)皮吸收而引起中毒。口服可能致命。長(zhǎng)期長(zhǎng)期接觸會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和肺部造成損害。國(guó)內(nèi)外對(duì)乙二醇的研究結(jié)果一致認(rèn)為，乙二醇本身毒性較低。它的新陳代謝體內(nèi)過程與乙醇相同，通過乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶的代謝，主要產(chǎn)物為乙醛酸、草酸和乳酸，它們具有較高的毒性。因此，許多標(biāo)準(zhǔn)對(duì)環(huán)氧乙烷滅菌后的殘留物有具體要求。例如，GB/T 16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留物》、YY0290.8-2008《眼科光學(xué)人工晶狀體第8部分：基本要求》等標(biāo)準(zhǔn)對(duì)環(huán)氧乙烷和2-氯乙醇的殘留限量有詳細(xì)要求，明確指出，當(dāng)2-氯乙醇存在于環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械中，其最大允許殘留量也受到明確限制。因此，有必要全面分析環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存、醫(yī)療器械的生產(chǎn)以及滅菌過程中常見殘留物（環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇）的產(chǎn)生情況。

二、滅菌殘留物分析
環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)工藝分為氯醇法和氧化法。其中，氯醇法是早期環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)方法。主要包括兩個(gè)反應(yīng)過程：第一步：C2H4+HClO–CH2Cl–CH2OH；第二步：CH2Cl–CH2OH+CaOH2–C2H4O+CaCl2+H2O。其反應(yīng)過程中間產(chǎn)物為2-氯乙醇（CH2Cl-CH2OH）。由于氯醇法技術(shù)落后，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重，再加上產(chǎn)品對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，大多數(shù)生產(chǎn)廠家已經(jīng)消除[4]。氧化法[3]分為空氣法和氧氣法。根據(jù)氧氣純度的不同，生產(chǎn)主要包括兩個(gè)反應(yīng)過程：第一步：2C2H4+O2–2C2H4O；第二步：C2H4+3O2–2CO2+H2O。目前環(huán)氧乙烷的工業(yè)生產(chǎn)目前環(huán)氧乙烷工業(yè)生產(chǎn)主要采用以銀為催化劑的乙烯直接氧化工藝。因此，環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)工藝是決定滅菌后2-氯乙醇評(píng)價(jià)的一個(gè)因素。參照GB/T 16886.7-2015標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行環(huán)氧乙烷滅菌工藝的確認(rèn)和開發(fā)，根據(jù)環(huán)氧乙烷的物理化學(xué)性質(zhì)，大部分殘留物在滅菌后以原始形式存在。影響殘留物量的因素主要包括醫(yī)療器械對(duì)環(huán)氧乙烷的吸附、包裝材料和厚度、滅菌前后的溫度和濕度、滅菌作用時(shí)間和分解時(shí)間、儲(chǔ)存條件等，而上述因素決定了環(huán)氧乙烷。據(jù)文獻(xiàn)[5]報(bào)道，環(huán)氧乙烷滅菌的濃度通常選擇為300-1000mg.L-1。環(huán)氧乙烷在滅菌過程中的損失因素主要包括：醫(yī)療器械的吸附、在一定濕度條件下的水解等。500-600mg.L-1的濃度相對(duì)經(jīng)濟(jì)有效，減少了環(huán)氧乙烷的消耗和滅菌物品上的殘留物，節(jié)省了滅菌成本。氯在化學(xué)工業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用，許多產(chǎn)品與我們息息相關(guān)。它可以用作中間體，如氯乙烯，也可以用作最終產(chǎn)品，如漂白劑。同時(shí)，氯還存在于空氣、水等環(huán)境中，對(duì)人體的危害也很明顯。因此，在對(duì)相關(guān)醫(yī)療器械進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品的生產(chǎn)、滅菌、儲(chǔ)存等方面進(jìn)行綜合分析，并采取有針對(duì)性的措施控制2-氯乙醇的殘留量。據(jù)文獻(xiàn)[6]報(bào)道，環(huán)氧乙烷滅菌的創(chuàng)可貼經(jīng)過72小時(shí)分解后，2-氯乙醇含量達(dá)到近150μg/片，參照GB/T16886.7-2015標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的短期接觸裝置，患者每日2-氯乙醇的平均劑量不應(yīng)超過9mg，并且其殘留量遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)中的極限值。
一項(xiàng)研究[7]測(cè)量了三種縫線中環(huán)氧乙烷和2-氯乙醇的殘留量，環(huán)氧乙烷的結(jié)果為-可檢測(cè)，2-氯乙醇為53.7μg.g-1。YY 0167-2005規(guī)定了非吸收性外科縫線環(huán)氧乙烷的檢出限，對(duì)2-氯乙醇沒有規(guī)定。縫合線在生產(chǎn)過程中可能會(huì)產(chǎn)生大量的工業(yè)用水。我們地下水的四類水質(zhì)適用于一般工業(yè)保護(hù)區(qū)和人體非直接接觸水域，一般用漂白劑處理，可以控制水中的藻類和微生物，用于殺菌和衛(wèi)生防疫。它的主要活性成分是次氯酸鈣，它是由氯氣通過石灰石產(chǎn)生的。次氯酸鈣很容易在空氣中降解，主要反應(yīng)式為：Ca（ClO）2+CO2+H2O–CaCO3+2HClO。次氯酸鹽在光照下易分解為鹽酸和水，主要反應(yīng)式為：2HClO+光-2HCl+O2。2HCl+O2。氯負(fù)離子容易吸附在縫線中，在某些弱酸性或堿性環(huán)境下，環(huán)氧乙烷與其開環(huán)生成2-氯乙醇。據(jù)文獻(xiàn)[8]報(bào)道，IOL樣品上殘留的2-氯乙醇通過丙酮超聲提取并通過氣相色譜-質(zhì)譜法測(cè)定，但未檢測(cè)到。YY0290.8-2008《眼科光學(xué)人工晶狀體第8部分：基本要求》規(guī)定，人工晶狀體上2-氯乙醇的殘留量每天不應(yīng)超過2.0μg，每個(gè)鏡片的總量不應(yīng)超過5.0。GB/T16886.7-2015標(biāo)準(zhǔn)提到，2-氯乙醇?xì)埩粑镆鸬难鄱拘允窍嗤江h(huán)氧乙烷引起的眼毒的4倍。
綜上所述，在評(píng)估環(huán)氧乙烷滅菌后的醫(yī)療器械殘留物時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注環(huán)氧乙烷和2-氯乙醇，但也應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況對(duì)其殘留物進(jìn)行綜合分析。

在醫(yī)療器械滅菌過程中，一些一次性醫(yī)療器械的原料或包裝材料包括聚氯乙烯（PVC），加工過程中PVC樹脂的分解也會(huì)產(chǎn)生極少量的氯乙烯單體（VCM）。GB10010-2009醫(yī)用聚氯乙烯軟管規(guī)定VCM含量不得超過1μg.g-1。VCM在催化劑（過氧化物等）或光和熱的作用下容易聚合，產(chǎn)生聚氯乙烯樹脂，統(tǒng)稱為氯乙烯樹脂。氯乙烯在催化劑（過氧化物等）或光、熱的作用下容易聚合生成聚氯乙烯，統(tǒng)稱為氯乙烯樹脂。當(dāng)聚氯乙烯被加熱到100°C以上或暴露在紫外線輻射下時(shí)，氯化氫氣體可能會(huì)逸出。然后氯化氫氣體和環(huán)氧乙烷在包裝內(nèi)的結(jié)合會(huì)產(chǎn)生一定量的2-氯乙二醇性質(zhì)穩(wěn)定，不易揮發(fā)。環(huán)氧乙烷中的氧原子攜帶兩對(duì)孤電子，具有較強(qiáng)的親水性，與負(fù)氯離子共存時(shí)更容易生成乙二醇。例如：C2H4O+NaCl+H2O–CH2Cl–CH2OH+NaOH。該過程在反應(yīng)端是弱堿性的，在生成端是強(qiáng)堿性的，并且該反應(yīng)的發(fā)生率低。更高的發(fā)生率是環(huán)氧乙烷與水接觸形成乙二醇：C2H4O+H2O-CH2OH–CH2OH，環(huán)氧乙烷的水合作用抑制其與游離氯負(fù)離子的結(jié)合。

如果在醫(yī)療器械的生產(chǎn)、滅菌、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用過程中引入氯負(fù)離子，環(huán)氧乙烷有可能與它們反應(yīng)生成2-氯乙醇。由于氯醇法已從生產(chǎn)過程中淘汰，其中間產(chǎn)物2-氯乙醇在直接氧化法中不會(huì)出現(xiàn)。在醫(yī)療器械生產(chǎn)中，某些原料對(duì)環(huán)氧乙烷和2-氯乙醇具有較強(qiáng)的吸附性能，因此在滅菌后進(jìn)行分析時(shí)必須考慮對(duì)其殘留量的控制。此外，在醫(yī)療器械的生產(chǎn)過程中，原料、添加劑、反應(yīng)抑制劑等都含有氯化物形式的無機(jī)鹽，并且在消毒時(shí)，環(huán)氧乙烷在酸性或堿性條件下開環(huán)，發(fā)生SN2反應(yīng)，并與游離氯負(fù)離子結(jié)合生成2-氯乙醇的可能性必須是小的目前，檢測(cè)環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇的常用方法是氣相法。環(huán)氧乙烷也可以通過使用捏紅亞硫酸鹽測(cè)試溶液的比色法進(jìn)行檢測(cè)，但其缺點(diǎn)是在實(shí)驗(yàn)條件下，測(cè)試結(jié)果的真實(shí)性受到更多因素的影響，例如確保實(shí)驗(yàn)環(huán)境中的恒溫為37°C，以控制乙二醇的反應(yīng)，以及在顯色處理之后放置待測(cè)試溶液的時(shí)間。因此，在合格的實(shí)驗(yàn)室中確認(rèn)方法學(xué)驗(yàn)證（包括準(zhǔn)確性、精密度、線性、靈敏度等）對(duì)殘留物的定量檢測(cè)具有參考意義。

III、 對(duì)審查過程的思考
環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇是醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌后常見的殘留物。進(jìn)行殘留評(píng)估時(shí)，應(yīng)考慮在環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)和儲(chǔ)存、醫(yī)療器械的生產(chǎn)和滅菌過程中引入相關(guān)物質(zhì)。
在實(shí)際的醫(yī)療器械審評(píng)工作中，還有兩個(gè)問題需要重點(diǎn)關(guān)注：1。是否有必要對(duì)2-氯乙醇的殘留物進(jìn)行檢測(cè)。在環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)中，如果采用傳統(tǒng)的氯醇法，雖然在生產(chǎn)過程中會(huì)采用純化、過濾等方法，但環(huán)氧乙烷氣體中仍會(huì)在一定程度上含有中間產(chǎn)物2-氯乙醇，需要對(duì)其殘留量進(jìn)行評(píng)估。如果使用氧化法，則不引入2-氯乙醇，但應(yīng)考慮環(huán)氧乙烷反應(yīng)過程中相關(guān)抑制劑、催化劑等的殘留量。醫(yī)療器械在生產(chǎn)過程中使用了大量的工業(yè)用水，成品中也吸附了一定量的次氯酸鹽和氯負(fù)離子，這就是可能存在2-殘留物中的氯乙醇。也有醫(yī)療器械的原料和包裝是含有元素氯的無機(jī)鹽或結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、不易斷鍵的聚合物材料等情況。因此，有必要全面分析是否必須檢測(cè)2-氯乙醇?xì)埩舻娘L(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，如果有足夠的證據(jù)表明它不會(huì)被引入2-氯乙醇中或低于檢測(cè)方法的檢測(cè)限，則可以忽略該試驗(yàn)來控制其風(fēng)險(xiǎn)。用于乙二醇?xì)埩粑锏姆治鲈u(píng)估。與環(huán)氧乙烷和2-氯乙醇相比，乙二醇?xì)埩粑锏慕佑|毒性更低，但由于環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)和使用也會(huì)接觸到二氧化碳和水，而環(huán)氧乙烷和水容易產(chǎn)生乙二醇，滅菌后乙二醇的含量與標(biāo)準(zhǔn)是醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)的工具之一，醫(yī)療器械技術(shù)評(píng)審應(yīng)圍繞產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)、生產(chǎn)、儲(chǔ)存、使用等方面的安全性和有效性的基本要求，綜合分析影響安全性和效果的因素，進(jìn)行理論和實(shí)踐，立足科學(xué)，實(shí)事求是，而不是直接參照標(biāo)準(zhǔn)，脫離產(chǎn)品設(shè)計(jì)、研發(fā)、生產(chǎn)和使用的實(shí)際情況。審評(píng)工作應(yīng)更加注重對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量體系相關(guān)環(huán)節(jié)的控制，同時(shí)現(xiàn)場(chǎng)審評(píng)也應(yīng)以“問題”為導(dǎo)向，充分發(fā)揮“眼睛”的作用，提高審評(píng)質(zhì)量，達(dá)到科學(xué)審評(píng)的目的。

資料來源：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心